VI. FORORDNING AF VANDSØTTEVEKSLING

De vigtigste parametre for input-salt homeostase er det osmotiske tryk, pH og volumen af ​​intracellulær og ekstracellulær væske. Ændring af disse parametre kan medføre en ændring i

AD, acidose eller alkalose, dehydrering og vævs hævelse. Grundlæggende hormoner er involveret i den fine regulering af vand og salt balance og virker på de distale snoede tubuli og indsamling tubuli nyrer: antidiuretisk hormon (ADH), aldosteron og atrial natriuretisk faktor (PNP).

A. Antidiuretisk hormon

Antidiuretisk hormon (ADH) eller vasopressin - et peptid med en molekylvægt på ca. 1100 D, indeholdende 9 aminosyrer forbundet med en enkelt disulfidbro.

1. Syntese og sekretion af antidiuretisk
hormon

ADH syntetiseres i hypothalamusens neuroner i form af precursor af preprogormon, som kommer ind i Golgi-apparatet og bliver til et prohormon. I sammensætningen af ​​neurosekretoriske granulater overføres prohormonen til nerveenderne af hypofysens bageste lobe (neurohypophysis). Under transporten af ​​granulater behandles progormon, hvilket resulterer i, at den er opdelt i et modent hormon og et transportprotein, neurofizinet. Granuler indeholdende modent antidiuretisk hormon og neurofizin opbevares i terminale forlængelser af axoner i hypofysenes bageste lobe, hvorfra de udskilles i blodstrømmen med passende stimulering.

Stimuleringen, der forårsager udskillelsen af ​​ADH, er en stigning i koncentrationen af ​​natriumioner og en stigning i det osmotiske tryk i det ekstracellulære fluidum. Ved utilstrækkeligt vandindtag, svær sved eller efter at have taget en stor mængde salt registrerer hypothalamus-osmoreceptorerne følsomme over for osmolalitetsoscillationer en stigning i blodets osmotiske tryk. Nerveimpulser opstår, der overføres til hypofysenes bageste lobe og forårsager frigivelse af ADH. ADH-sekretion forekommer også som reaktion på signaler fra atriale baroreceptorer. En ændring i osmolaritet på kun 1% fører til en markant ændring i udskillelsen af ​​ADH.

2. Handlingsmekanisme

For ADH er der 2 typer receptorer: V1 og V2. Receptorer V2, som formidler hormonets vigtigste fysiologiske virkning findes på den basolaterale membran i cellerne i opsamlingsrørene og distale tubuli, de vigtigste målceller for ADH, som er relativt uigennemtrængelige for vandmolekyler. I fravær af ADH er urinen ikke koncentreret og kan frigives i mængder på over 20 liter pr. Dag (1,0-1,5 liter pr. Dag). Binding af ADH til V2 (. Figur 11-32) stimulerer adenylatcyclasesystemet og aktivering af proteinkinase A. Til gengæld at proteinkinase A phosphorylere proteiner, der stimulerer ekspressionen af ​​membranproteinet gen - aquaporin-2. Aquaporin-2 flytter til opsamlingskanalernes apikale membran og er indbygget i det, der danner vandkanaler. Dette sikrer selektiv permeabilitet af membranen fra celler til vand, som frit diffunderer i cellerne i nyretubuli og derefter indtaster interstitialrummet. Som et resultat, reabsorption af vand sker fra nyretubuli og udskillelse af små mængder af stærkt koncentreret urin (antidiurese), et hormon kaldet antidiuretisk hormon.

Type V receptorer1 lokaliseret i membranerne i MMC-karrene. Interaktionen af ​​ADH med receptoren V1 fører til aktiveringen af ​​phospholipase C, som hydrolyserer phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat med dannelsen af ​​inositoltriphosphat og diacylglycerol. Inositoltriphosphat forårsager frigivelsen af ​​Ca2 + fra ER. Resultatet af hormonets virkning gennem receptoren af ​​V1 er sammentrækningen af ​​fartøjets glatte muskellag. Den vasokonstriktiv effekt af ADH manifesteres ved høje koncentrationer af hormonet. Eftersom affiniteten af ​​ADH for receptoren V2 højere end til receptoren V1, ved den fysiologiske koncentration af hormonet er dets antidiuretiske virkning hovedsagelig manifesteret.

3. Ikke-diabetes mellitus

Mangel på ADH forårsaget af dysfunktion af hypofysenes bageste lobe samt forstyrrelser i systemet med hormonal signaloverførsel fører til udviklingen af ​​diabetes insipidus. I dette tilfælde finder ureguleret vandudskillelse sted, og den farligste konsekvens er udtørring af kroppen.

Under navnet "diabetes insipidus" kombineres sygdomme med forskellige ætiologier. For eksempel

Fig. 11-32. Den biologiske virkning af ADH i cellerne i nyretubuli. 1 - ADH binder til membranreceptoren V2, der udløser aktiveringen af ​​adenylatcyclase (AC) og dannelsen af ​​cAMP; 2 - cAMP aktiverer proteinkinase, et phosphorylerende protein; 3-phosphorylerede proteiner inducerer transkription af genet for aquaporinproteinet; 4 - aquaporin indsættes i membranen i nyretubuli.

hyppigste årsager til central diabetes insipidus kan være genetiske defekter syntetisk præpro-ADH i hypothalamus, og forarbejdning defekter transportere proADG (arvelig form), såvel som beskadigelse af hypothalamus eller neurohypophysis (fx som følge af traumatisk hjerneskade, tumorer, iskæmi). Nephrogenic diabetes insipidus opstår på grund af mutation af genet for receptoren ADH type V2 (arvelig form), hvis konsekvens er nyrernes manglende evne til at reagere på hormonet. Den vigtigste manifestation af diabetes insipidus er hypotonisk polyuri, dvs. isolering af en stor mængde urin med lav densitet. Reduceret ADH sekretion fører også til øget vandindtag. Diagnostiske kriterier for diabetes insipidus: markeret polyuri (op til 20 liter dagligt, urindensitet + og høj K + koncentration i blodplasmaet.) Sekretionen af ​​aldosteron påvirkes også af prostaglandiner,

ACTH. Imidlertid tilvejebringes reninangiotensinsystemet den vigtigste effekt på sekretionen af ​​aldosteron.

Aldosteron har ikke specifikke transportproteiner, men på grund af svage interaktioner kan det danne komplekser med albumin. Hormonet optages meget hurtigt af leveren, hvor det omdannes til tetrahydroddosteron-3-glucuronid og udskilles i urinen.

1. Virkningsmekanisme af aldosteron

I målceller interagerer hormonet med receptorer, der kan lokaliseres både i kernen og i cytosol i cellen. Det resulterende hormonreceptorkompleks interagerer med en bestemt region af DNA og ændrer transkriptionshastigheden for specifikke gener. Resultatet af virkningen af ​​aldosteron er induktionen af ​​syntesen af: a) Na + transportproteiner fra tubulens lumen ind i epitelcellen i nyretubuli; b) Na +, K +, -ATPase, som sikrer fjernelse af natriumioner fra nyrenørcellen i det intercellulære rum og overfører kaliumionerne fra det intercellulære rum til den renale tubulære celle; c) proteintransportere af kaliumioner fra cellerne fra nyretubuli til primær urinen; d) mitokondrie CTC enzymer, især citratsyntase, der stimulerer dannelsen af ​​ATP-molekyler, der er nødvendige for aktiv iontransport (figur 11-33).

Den overordnede biologiske virkning af aldosteron-inducerbare proteiner er en stigning i reabsorptionen af ​​natriumioner i nephron-tubuli, hvilket medfører NaCl-retention i kroppen og en stigning i kaliumudskillelse.

Fig. 11-33. Virkningsmekanisme af aldosteron. Aldosteron, interagerer med intracellulære receptorer og stimulerer syntese af proteiner: 1 - øger reabsorptionen af ​​Na + fra urin; 2 - inducerer syntesen af ​​enzymer CTK, hvis aktivitet giver produktionen af ​​ATP; 3 - aktiverer Na +, K +, -ATP-ase, som opretholder en lav intracellulær koncentration af natriumioner og en høj koncentration af kaliumioner.

2. Renin-angiotensin-
aldosteron i reguleringen af ​​vand-saltmetabolisme

Hovedmekanismen for regulering af syntese og sekretion af aldosteron er reninangiotensinsystemet.

Renin er et proteolytisk enzym produceret af juxtaglomerulære celler placeret langs den terminale del af de afferente arterioler, der kommer ind i renalglomeruli (figur 11-34).

Yuxtaglomerulære celler er særligt følsomme for et fald i perfusionstryk i nyrerne. Reduktion af blodtryk (blødning, væsketab, nedsat koncentration af NaCl) ledsages af et fald i perfusionstrykket i glomerulusproducerende glomeruli og en passende stimulering af reninfrigivelse.

Substratet for renin er angiotensinogen. Angiotensinogen - a2-Globulin indeholdende mere end 400 aminosyrerester. Dannelsen af ​​angiotensinogen forekommer i leveren og stimuleres af glucocorticoider og østrogener. Renin hydrolyserer peptidbindingen i angiotensinogenmolekylet og spalter det N-terminale decapeptid (angiotensin I), som ikke har nogen biologisk aktivitet.

Under påvirkning karboksidipeptidilpeptidazy eller enzym (ACE) inhibitorer angiotensin-omdannende, der er konstateret i endotelceller, lunge- og plasma, med C-terminalen af ​​angiotensin I 2 aminosyrer fjernes og dannede octapeptid - angiotensin II.

Angiotensin II, bindende til specifikke receptorer, lokaliseret på overfladen af ​​celler i den binyrebarks glomerulære zone

Fig. 11-34. Systemet reninangiotensinzinaldosteron. Renin, et proteolytisk enzym, katalyserer omdannelsen af ​​angiotensinogen (glycoprotein) til angiotensin I (decapeptid). 1 - renin, et proteolytisk enzym, katalyserer omdannelsen af ​​angiotensinogen (glikoprotein) til angiotensin I; 2 - angiotensin I omdannes til angiotensin II under virkning af ACE, som spalter to aminosyrerester fra decapeptidet; 3 - angiotensin II stimulerer syntesen og udskillelsen af ​​aldosteron; 4 - Angiotensin II forårsager indsnævring af karrene i perifere arterier; 5 - aldosteron stimulerer reabsorptionen af ​​Na + og udskillelsen af ​​K +; 6, 7, 8, 9 - inhibering af renin- og aldosteronsekretion ved mekanismen for negativ feedback. Stiplede linjer - regulering ved tilbagemeldingsprincippet.

og MMC, forårsager en ændring i den intracellulære koncentration af diacylglycerol og inositoltriphosphat. Inositoltriphosphat stimulerer frigivelsen af ​​calciumioner fra ER sammen med hvilken aktiverer proteinkinase C, som medierer cellens specifikke biologiske respons til virkningen af ​​angiotensin P.

Med deltagelse af aminopeptidaser omdannes angiotensin II til angiotensin III, et heptapeptid, der udviser angiotensin II-aktivitet. Dog heptapeptid plasmakoncentration 4 gange mindre end koncentrationen octapeptid, og så de fleste af virkningerne er resultatet af virkningen af ​​angiotensin P. Yderligere spaltning af angiotensin II og angiotensin III finder sted med deltagelse af specifikke proteaser (angiotensinase).

Angiotensin II stimulerer produktionen og sekretionen af ​​aldosteron zona glomerulosa celler fra den adrenale cortex, som igen forårsager en forsinkelse af natriumioner og vand, hvorved volumenet af væske i kroppen er genoprettet. Derudover angiotensin II, til stede i højere koncentrationer i blod, har en kraftig vasokonstriktor effekt og derved forøger blodtrykket.

3. Gendannelse af blodvolumen
med udtørring af kroppen

Reducere det totale volumen af ​​væske, for eksempel som følge af blødning, med rigelige opkastning, diarré forårsager frigivelse af renin. Dette bidrager også til reduktion af pulsation af den arterielle baroreceptor atria og resulterer i en reduktion af intravaskulært væskevolumen. Som følge heraf øges produktionen af ​​angiotensin II, den mest potente stimulant af aldosteronsekretion. Stigende koncentrationer af aldosteron i blodet inhiberer natriumionerne, som er et signal til hypothalamus osmoreceptorer og udskillelse fra nerveender ADH hypofyseforlappen der stimulerer reabsorption af vand fra indsamling tubuli. Angiotensin II, der har en stærk vasokonstriktiv effekt, øger blodtrykket og øger desuden tørsten. Kommer med drikkevand i større grad end det forekommer i normen, forsinkes i kroppen. Stigningen i flydende volumen og også øge blodtrykket føre til eliminering af den stimulus, som forårsagede aktivering af renin-angiotensin-systemet, aldosteronsekretion og genoprette blodvolumen (fig. 11-35).

4. Hyperaldosteronium

Hyperaldosteronisme er en sygdom forårsaget af hypersekretion af aldosteron ved binyrerne. Årsagen til primær hyperaldosteronisme (Cohns syndrom) Ca. 80% af patienterne er Adrenal adenom, i andre tilfælde - diffuse zone glomerulære hypertrofi celler, der producerer aldosteron. Med primær hyperaldosteronisme øger overskuddet af aldosteron reabsorptionen af ​​natrium i nyretubuli. En stigning i koncentrationen af ​​Na + i plasma tjener som et stimulus til udskillelsen af ​​ADH og vandretention ved nyrerne. Desuden er udskillelsen af ​​kalium, magnesium og protoner forbedret. Som følge hypernatriæmi udvikle, forårsager især hypertension, hyper-volaemia og ødem, og hypokaliæmi, hvilket fører til muskelsvaghed forekomme magnesiummangel og svag metabolisk alkalose.

Sekundær hyperaldosteronisme er meget mere udbredt end primær, og kan være forbundet med en række tilstande (fx hjertesvigt, kronisk nyresygdom, og også ledsaget af kredsløbsforstyrrelse tumorer secernerer renin). I sekundær hyperaldosteronisme observeret hos patienter forhøjede niveauer af renin og angiotensin II, som stimulerer binyrebarken til at producere og udskille overskydende mængde af aldosteron. Kliniske symptomer er mindre udtalte end med primær aldosteronium. Samtidig bestemmelse af aldosteron koncentration og plasmareninaktivitet endelig gør det muligt at differentiere den primære (i plasmareninaktiviteten sænkes) og sekundære (i plasmareninaktiviteten forøges) hyperaldosteronisme.

B. Atriell natriuretisk faktor (PNP)

Det er et peptid indeholdende 28 aminosyrer med en enkelt di-sulfidbro. PNP syntetiseres hovedsageligt i kardiomyocytter af atriaen og opbevares som et prepro hormon bestående af 126 aminosyrerester.

Fig. 11-35. Ordning om genopretning af blodvolumen under blodtab og udtørring af kroppen. 1 - et fald i væskevolumen og et fald i blodtrykket aktiverer systemet reninangiotensinzinaldosteron; 2 - angiotensin II forårsager vasokonstriktion, hvilket er en nødforanstaltning til at opretholde blodtrykket 3 - aldosteron stimulerer natriumretention, hvilket resulterer i frigivelse af vasopressin og øget vandreabsorption; 4 - angiotensin II forårsager også en følelse af tørst, som bidrager til stigningen af ​​væske i kroppen.

Hovedfaktoren, der regulerer sekretionen af ​​den atriale natriuretiske faktor, er en stigning i blodtrykket. Andre sekretionsstimuleringer er øget plasma-osmolalitet, øget hjertefrekvens, forhøjede niveauer af catecholaminer og glucocorticoider i blodet.

De vigtigste målceller af PNP er nyrerne, perifere arterier. I nyrerne stimulerer PNP ekspansion af arterioler, forøget renal blodgennemstrømning, øget filtreringshastighed og udskillelse af natriumioner. I perifere arterier reducerer PNP tonen i glatte muskler og udvider derfor arteriolerne (figur 11-36). Den samlede virkning af PNP er således en stigning i Na + udskillelse og et fald i blodtryk.

mekanisme PNP-signaloverførslen indbefatter ikke G-proteinaktivering. PNP-receptoren har en domænestruktur: et bindingsdomæne med en ligand,

lokaliseret i det ekstracellulære rum, og et domæne gennemtræk membranen og har aktiviteten af ​​guanylatcyklase. I fravær af PNP er dens receptor i den phosphorylerede tilstand og er inaktiv. Bindingen af ​​PNP til receptoren forårsager konformationsændringer og en forøgelse af receptorens guanylatcyclaseaktivitet. Som et resultat omdannes GTP til cyklisk GMP (cGMP), som aktiverer proteinkinase G (se afsnit 5).

PNP er normalt betragtes som en fysiologisk antagonist af angiotensin II, som påvirkes af det ikke opstår hulrum vasokonstriktion og natriumretention, men tværtimod vasodilation og øge renal udskillelse af salte.

Antidiuretisk hormon (vasopressin)

struktur

Det er et peptid, der indeholder 9 aminosyrer, med en halveringstid på 2-4 minutter.

syntese

Det udføres i hypothalamus supraoptiske og paraventrikulære kerne. Herfra til udskillelsespunktet (hypofysenes bageste lobe) sendes vasopressin i form af et prohormon bestående af to dele - ADH selv og neurofizin. I løbet af transport foregår forarbejdning - hydrolysen af ​​procadg til det modne hormon og neurofizins protein.

Regulering af syntese og sekretion

mindske: ethanol, glukokortikoider.

aktiveret:

  • excitation osmoreceptorer i hypothalamus og i portåren af ​​leveren på grund af stigningen af ​​plasma osmolalitet i dehydrering, nyre- eller leversvigt, akkumulering af osmotisk aktive stoffer (glukose),
  • aktivering baroreceptors hjerte og karotid sinus med et fald i blodvolumen i vaskulærlejet (blodtab, dehydrering),
  • følelsesmæssig og fysisk stress,
  • nikotin, angiotensin II, interleukin 6, morfin, acetylcholin,
Regulering af sekretion og virkninger af antidiuretisk hormon

Handlingsmekanisme

Afhænger af receptorer:

1. Calcium-phospholipid mekanisme, konjugat

  • med V1-glatte muskelreceptorer af arterioler, lever, blodplader,
  • med V3-receptorer af adenohypophysis og hjernestrukturer.

2. Adenylatcyklase mekanisme - med V2-receptorer af nyretubuli.

Mål og virkninger

nyrer

Øger reabsorptionen af ​​vand i epitelocytter af distale tubuli og opsamlingsrør, takket være eksponeringen til membranen af ​​transportproteiner til vand - aquaporiner:

  • gennem adenylatcyklase mekanismen forårsager fosforylering aquaporin molekyler (kun type 2, AQP2), deres interaktion med mikrotubuli og proteiner ved exocytose indlejring aquaporiner i den apikale membran,
  • ved den samme mekanisme stimulerer syntese af aquaporinerde novo.
Vaskulært system

Det opretholder et stabilt blodtryk, der stimulerer den vaskulære tone:

  • stiger glat muskel tone skind af hud, skelets muskler og myokardium (i mindre grad)
  • stiger følsomhed af mekanoreceptorer i carotid bihuler for ændringer i blodtryk,

Andre effekter

Metabolske virkninger

Overskydende mængde vasopressin i blodet:

  • i sultne dyr i leveren aktiveres glycogenolyse, hvilket forårsager frigivelsen af ​​glucose i blodet,
  • i fodrede dyr i leveren stimulerer glycolyse, som her er starten på syntesen af ​​TAG og kolesterol,
  • forbedrer sekretionen af ​​glucagon,
  • reducerer lipolytisk virkning af catecholaminer i fedtvæv,
  • forbedrer sekretionen af ​​ACTH og følgelig syntesen af ​​glucocorticoider.

Generelt reduceres effekten af ​​vasopressin på organismens hormonelle og metaboliske status til hyperglykæmi og akkumulering af lipider.

Hjernen
  • deltager i mekanismer hukommelse og adfærdsmæssige aspekter af stress,
  • af V3-receptorer stimulerer sekretion i kortikotrofer ACTH og prolaktin,
  • stiger smerte tærskel følsomhed
  • øget vasopressinkoncentration og ubalance af vasopressin / oxytocin observeret med depression, angst, skizofreni, autisme, personlighedsforstyrrelser. I eksperimentet forårsager vasopressin aggressiv adfærd og angst hos rotter.
Knoglevæv

Støtter fornyelsen af ​​strukturer og knoglemineralisering, hvilket øger aktiviteten af ​​både osteoblaster og osteoklaster.

Vaskulært system

Påvirker hæmostasen, som generelt øger viskositeten af ​​blodet:

  • i endotelet forårsager uddannelse faktor von von willebrand, antihemofil globulin A (koagulationsfaktor VIII) og vævsplasminogenaktivator (T-PA),
  • i leveren øger også syntesen VIII faktor koagulation,
  • forbedrer aggregering og degranulation blodplade.

patologi

hypofunktion

Er manifesteret i form af diabetes insipidus (diabetes insipidus - insipid diabetes), en frekvens på ca. 0,5% af alle endokrine sygdomme. Manifesterer en stor mængde urin til 8 l / dag, tørst og polydipsi, tør hud og slimhinder, sløvhed, irritabilitet.

Der er forskellige årsager til hypofunktion:

1. primære diabetes insipidus - ADH-mangel i strid syntese eller hypofyse-hypothalamus skade tarmkanalen (frakturer, infektioner, tumorer);

2. nefrogen diabetes insipidus:

  • arvelige - en overtrædelse af modtagelsen af ​​ADH i nyrernes tubuli,
  • erhvervet - nyresygdom, skade på tubuli med lithiumsalte til behandling af patienter med psykoser.

3. progestin (under graviditet) - øget opløsning af vasopressin arginin aminopeptidase placenta.

4. funktionel - midlertidig (hos børn op til et år) stigning i fosfodiesteraseaktivitet i nyrerne, hvilket fører til en krænkelse af vasopressin.

hyperfunktion

Syndrom af utilstrækkelig sekretion - med dannelse af et hormon ved enhver tumor, med hjernens sygdomme. Der er fare for vandforgiftning og fortyndingshyponatremi.

Antidiuretisk hormon

Antidiuretisk hormon (ADH) eller vasopressin - et peptid med en molekylvægt på ca. 1100 D, indeholdende 9 aminosyrer forbundet med en enkelt disulfidbro.

Syntese og sekretion af antidiuretisk hormon. ADH syntetiseres i hypothalamusens neuroner i form af precursor af preprogormon, som kommer ind i Golgi-apparatet og bliver til et prohormon. I sammensætningen af ​​neurosekretoriske granulater overføres prohormonen til nerveenderne af hypofysens bageste lobe (neurohypophysis). Under transporten af ​​granulater behandles progormon, hvilket resulterer i, at den er opdelt i et modent hormon og et transportprotein, neurofizinet. Granuler indeholdende modent antidiuretisk hormon og neurofizin opbevares i terminale forlængelser af axoner i hypofysenes bageste lobe, hvorfra de udskilles i blodstrømmen med passende stimulering. Stimuleringen, der forårsager udskillelsen af ​​ADH, er en stigning i koncentrationen af ​​natriumioner og en stigning i det osmotiske tryk i det ekstracellulære fluidum. Ved utilstrækkeligt vandindtag, svær sved eller efter at have taget en stor mængde salt registrerer hypothalamus-osmoreceptorerne følsomme over for osmolalitetsoscillationer en stigning i blodets osmotiske tryk. Nerveimpulser opstår, der overføres til hypofysenes bageste lobe og forårsager frigivelse af ADH. ADH-sekretion forekommer også som reaktion på signaler fra atriale baroreceptorer. En ændring i osmolaritet på kun 1% fører til en markant ændring i udskillelsen af ​​ADH.

Handlingsmekanisme. For ADH er der 2 typer receptorer: V1 og V2. Receptorer V2, som formidler hormonets vigtigste fysiologiske virkning findes på den basolaterale membran i cellerne i opsamlingsrørene og distale tubuli, de vigtigste målceller for ADH, som er relativt uigennemtrængelige for vandmolekyler. I fravær af ADH er urinen ikke koncentreret og kan frigives i mængder på over 20 liter pr. Dag (1,0-1,5 liter pr. Dag). Binding af ADH til V2 stimulerer adenylatcyclasesystemet og aktivering af proteinkinase A. Til gengæld at proteinkinase A phosphorylere proteiner, der stimulerer ekspressionen af ​​membranproteinet gen - aquaporin-2. Aquaporin-2 flytter til opsamlingskanalernes apikale membran og er indbygget i det, der danner vandkanaler. Dette sikrer selektiv permeabilitet af membranen fra celler til vand, som frit diffunderer i cellerne i nyretubuli og derefter indtaster interstitialrummet. Som et resultat, reabsorption af vand sker fra nyretubuli og udskillelse af små mængder af stærkt koncentreret urin (antidiurese), et hormon kaldet antidiuretisk hormon.

Type receptorer V1 lokaliseret i membranerne i MMC-karrene. Interaktionen af ​​ADH med receptoren V1 fører til aktiveringen af ​​phospholipase C, som hydrolyserer phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat med dannelsen af ​​inositoltriphosphat og diacylglycerol. Inositoltriphosphat forårsager frigivelsen af ​​Ca2 + fra ER. Resultatet af hormonets virkning gennem receptoren af ​​V1 er sammentrækningen af ​​fartøjets glatte muskellag. Den vasokonstriktiv effekt af ADH manifesteres ved høje koncentrationer af hormonet. Eftersom affiniteten af ​​ADH for receptoren V2 højere end til receptoren V1, ved den fysiologiske koncentration af hormonet er dets antidiuretiske virkning hovedsagelig manifesteret.

aldosteron

Aldosteron er det mest aktive mineralocorticosteroid syntetiseret i adrenal cortex af kolesterol.

Syntese og sekretionaldosteronceller i den glomerulære zone stimuleres direkte af en lav koncentration af Na + og en høj koncentration af K + i blodplasmaet. Sekretionen af ​​aldosteron påvirkes også af prostaglandiner, ACTH. Imidlertid tilvejebringes reninangiotensinsystemet den vigtigste effekt på sekretionen af ​​aldosteron. Aldosteron har ikke specifikke transportproteiner, men på grund af svage interaktioner kan det danne komplekser med albumin. Hormonet optages meget hurtigt af leveren, hvor det omdannes til tetrahydroddosteron-3-glucuronid og udskilles i urinen.

Virkningsmekanisme af aldosteron. I målceller interagerer hormonet med receptorer, der kan lokaliseres både i kernen og i cytosol i cellen. Det resulterende hormonreceptorkompleks interagerer med en bestemt region af DNA og ændrer transkriptionshastigheden for specifikke gener. Resultatet af virkningen af ​​aldosteron er induktionen af ​​syntesen af: a) Na + transportproteiner fra tubulens lumen ind i epitelcellen i nyretubuli; b) Na +, K +, -ATPase, som sikrer fjernelse af natriumioner fra nyrenørcellen i det intercellulære rum og overfører kaliumionerne fra det intercellulære rum til den renale tubulære celle; c) proteintransportere af kaliumioner fra cellerne fra nyretubuli til primær urinen; d) mitochondrie enzymer CTK, især citratsyntase, der stimulerer dannelsen af ​​ATP molekyler, der er nødvendige for aktiv iontransport. Den overordnede biologiske virkning af aldosteron-inducerbare proteiner er en stigning i reabsorptionen af ​​natriumioner i nephron-tubuli, hvilket medfører NaCl-retention i kroppen og en stigning i kaliumudskillelse.

124. Systemet med renin-angiotensin-aldosteron. Biokemiske mekanismer ved indtræden af ​​renal hypertension, ødem, dehydrering.

Hovedmekanismen for regulering af syntese og sekretion af aldosteron er renin-angiotensinsystemet.

renin - et proteolytisk enzym produceret af juxtaglomerulære celler placeret langs afferente endedel (leje) af arterioler i glomeruli. Yuxtaglomerulære celler er særligt følsomme for et fald i perfusionstryk i nyrerne. Reduktion af blodtryk (blødning, væsketab, nedsat koncentration af NaCl) ledsages af et fald i perfusionstrykket i glomerulusproducerende glomeruli og en passende stimulering af reninfrigivelse. Substratet for renin er angiotensinogen. Angiotensinogen - a2-Globulin indeholdende mere end 400 aminosyrerester. Dannelsen af ​​angiotensinogen forekommer i leveren og stimuleres af glucocorticoider og østrogener. Renin hydrolyserer peptidbinding i molekyle angiotensinogen og spalter det N-terminale decapeptid (angiotensin I), som ikke har biologisk aktivitet. Under påvirkning karboksidipeptidilpeptidazy eller angiotensin-converting enzym (ACE) inhibitorer, der er konstateret i endotelceller, lunge- og plasma, med C-terminalen af ​​angiotensin I 2 aminosyrer fjernes og dannede octapeptid - angiotensin II. Angiotensin II, binding til specifikke receptorer lokaliseret på overfladen af ​​glomerulære celler adrenal cortex og MMC forårsager ændringer i intracellulære koncentration af diacylglycerol og inositoltriphosphat. Inositoltriphosphat stimulerer frigivelsen af ​​calciumioner fra ER, som aktiverer proteinkinase C, hvorved der formidles specifik biologisk respons i cellen for virkningen af ​​angiotensin II. Med deltagelse af aminopeptidaser omdannes angiotensin II til angiotensin III - heptapeptid, som viser aktiviteten af ​​angiotensin II. Dog heptapeptid plasmakoncentration 4 gange mindre end koncentrationen octapeptid, og så de fleste af virkningerne er resultatet af virkningen af ​​angiotensin P. Yderligere spaltning af angiotensin II og angiotensin III finder sted med deltagelse af specifikke proteaser (angiotensinase). Angiotensin II stimulerer produktionen og sekretionen af ​​aldosteron zona glomerulosa celler fra den adrenale cortex, som igen forårsager en forsinkelse af natriumioner og vand, hvorved volumenet af væske i kroppen er genoprettet. Derudover angiotensin II, til stede i højere koncentrationer i blod, har en kraftig vasokonstriktor effekt og derved forøger blodtrykket.

hyperaldosteronisme - en sygdom forårsaget af hypersekretion af aldosteron ved binyrerne. Årsagen til primær hyperaldosteronisme (Cohns syndrom) Ca. 80% af patienterne er Adrenal adenom, i andre tilfælde - diffuse zone glomerulære hypertrofi celler, der producerer aldosteron. Med primær hyperaldosteronisme øger overskuddet af aldosteron reabsorptionen af ​​natrium i nyretubuli. En stigning i koncentrationen af ​​Na + i plasma tjener som et stimulus til udskillelsen af ​​ADH og vandretention ved nyrerne. Desuden er udskillelsen af ​​kalium, magnesium og protoner forbedret. Som følge hypernatriæmi udvikle, forårsager især hypertension, hyper-volaemia og ødem, og hypokaliæmi, hvilket fører til muskelsvaghed forekomme magnesiummangel og svag metabolisk alkalose.

Sekundær hyperaldosteronismeer meget mere udbredt end primær, og kan være forbundet med en række tilstande (fx hjertesvigt, kronisk nyresygdom, og også ledsaget af kredsløbsforstyrrelse tumorer secernerer renin). I sekundær hyperaldosteronisme observeret hos patienter forhøjede niveauer af renin og angiotensin II, som stimulerer binyrebarken til at producere og udskille overskydende mængde af aldosteron. Kliniske symptomer er mindre udtalte end med primær aldosteronium. Samtidig bestemmelse af aldosteron koncentration og plasmareninaktivitet endelig gør det muligt at differentiere den primære (i plasmareninaktiviteten sænkes) og sekundære (i plasmareninaktiviteten forøges) hyperaldosteronisme.

125. Hormonernes rolle i reguleringen af ​​calcium- og fosfatmetabolisme (parathyroidhormon, calcitonin). Årsager og manifestationer af hypo- og hyperparathyroidisme.

De vigtigste regulatorer af Ca 2+ metabolisme i blodet er parathyroidhormon, calcitriol og calcitonin.

Parathyroidhormon

Parathyroidhormon (PTH) - enkeltkædet polypeptid bestående af 84 aminosyrerester (ca. 9,5 kDa), hvis handling er rettet mod at øge calciumionkoncentrationen og sænkning af koncentrationen af ​​phosphat i blodplasmaet.

Syntese og sekretion af PTH.PTH syntetiseres i parathyroidkirtler i form af en precursor - et præprohormon indeholdende 115 aminosyrerester. Under overførslen til ER fra preprogormon spaltes et signalpeptid indeholdende 25 aminosyrerester. Det resulterende prohormon transporteres til Golgi-apparatet, hvor forløberen bliver til et modent hormon omfattende 84 aminosyrerester (PTH1-84). Parathyroidhormon pakkes og opbevares i sekretoriske granuler (vesikler). Intakt parathyreoideahormon kan opdeles i korte peptider: N-terminale, C-terminale og midterste fragmenter. N-terminale peptider indeholdende 34 aminosyrerester har fuld biologisk aktivitet og udskilles af kirtler sammen med modent parathyroidhormon. Det er det N-terminale peptid, som er ansvarlig for binding til receptoren på målcellerne. Det C-terminale fragments rolle er ikke nøjagtigt etableret. Hastigheden af ​​hormonforringelse falder med en lav koncentration af calciumioner og øges, hvis koncentrationen af ​​calciumioner er høj. PTH sekretionreguleres af niveauet af calciumioner i plasmaet: hormonet udskilles som reaktion på et fald i koncentrationen af ​​calcium i blodet.

Parathyreoideahormons rolle i reguleringen af ​​calcium- og fosfatmetabolisme. Målorganerfor PTH - knogler og nyrer. I nyreceller og lokaliserede knogle specifikke receptorer, som interagerer med PTH, udløst hvorved kaskade af begivenheder, der fører til aktivering af adenylatcyclase. Inden for cellen øges koncentrationen af ​​cAMP-molekyler, hvis virkning stimulerer mobiliseringen af ​​calciumioner fra intracellulære butikker. Calciumioner aktiverer kinaser, der phosphorylerer specifikke proteiner, der inducerer transkription af specifikke gener. I knoglevæv er PTH-receptorer lokaliseret på osteoblaster og osteocytter, men findes ikke på osteoklaster. Når parathyreoideahormonet binder til målcelle receptorer, begynder osteoblasterne i hemmelighed at secernere insulinlignende vækstfaktor 1 og cytokiner. Disse stoffer stimulerer osteoklasternes metaboliske aktivitet. Især det fremskynder dannelsen af ​​enzymer, såsom alkalisk phosphatase og kollagenase, som påvirker knogle matrixkomponenter, forårsager dens sammenbrud, hvilket resulterer i mobiliseringen af ​​Ca2 + og phosphat fra knogle i den ekstracellulære væske. I nyrerne PTH fremmer calcium reabsorption i de distale snoede tubuli og derved reducerer urinudskillelse af kalcium, reducerer reabsorption fosfatov.Krome calcitriol inducerer syntesen af ​​parathyroidhormon (1,25 (OH)2D3), hvilket forbedrer absorptionen af ​​calcium i tarmen. Således PTH genopretter normale niveauer af calciumion i ekstracellulære væsker både ved direkte virkninger på knogler og nyre, og handler indirekte (via stimulering af syntese af calcitriol) på tarmslimhinden, i dette tilfælde, at øge effektiviteten af ​​absorptionen af ​​Ca2 + i tarmen. Reduktion af reabsorption af fosfat fra nyrerne, parathyreoideahormon hjælper med at reducere koncentrationen af ​​fosfater i det ekstracellulære væske.

calcitonin - et polypeptid bestående af 32 aminosyrerester med en disulfidbinding. Hormonet udskilles af parafollikulære K-celler i skjoldbruskkirtlen eller C-celler af parathyroidkirtler i form af et højmolekylært precursorprotein. Sekretion af calcitonin øges med stigende Ca 2+ -koncentration og aftager med faldende Ca 2+ -koncentration i blodet. Calcitonin er en parathyroidhormonantagonist. Det hæmmer frigivelsen af ​​Ca2 + fra knogle, hvilket reducerer osteoklasterne. Endvidere calcitonin inhiberer tubulær reabsorption af calcium i nyrerne og dermed stimulere deres udskillelse gennem nyrerne i urinen. Graden af ​​udskillelse af calcitonin hos kvinder afhænger stærkt af niveauet af østrogener. Med en mangel på østrogener falder sekretionen af ​​calcitonin. Dette medfører en acceleration af mobiliseringen af ​​calcium fra knoglevæv, hvilket fører til udviklingen af ​​osteoporose.

Hyperparathyroidisme.I tilfælde af primær hyperparathyroidisme er mekanismen til at undertrykke sekretionen af ​​parathyroidhormon som reaktion på hypercalcæmi nedsat. Denne sygdom forekommer med en frekvens på 1: 1000. Årsagerne kan være en parathyroid tumor (80%) eller diffus glandular hyperplasi, i nogle tilfælde parathyreoideacancer (mindre end 2%). Overdreven sekretion af parathyroidhormon fører til øget mobilisering af calcium og fosfat fra knoglevæv, øget reabsorption af calcium og udskillelse af fosfater i nyrerne. Som en konsekvens, hypercalcæmi opstår, hvilket kan føre til en reduktion af neuromuskulær irritabilitet og muskuløs hypotension. Hos patienter, generel og muskelsvaghed, træthed og smerte i visse muskelgrupper forekommer risikoen for brud på rygsøjlen, lårbenene og underarmbenene. Stigende koncentrationer af phosphat og calciumioner i nyretubuli kan forårsage dannelsen af ​​nyresten og fører til hyperphosphaturia og hypofosfatæmi. Sekundær hyperparathyroidismeforekommer ved kronisk nyresvigt og vitamin D-mangel3 og ledsages af hypocalcæmi, der hovedsageligt er forbundet med nedsat calciumabsorption i tarmen på grund af hæmning af calcitrioldannelse af de berørte nyrer. I dette tilfælde øges sekretionen af ​​parathyroidhormon. Imidlertid kan forhøjede niveauer af PTH ikke normalisere koncentrationen af ​​calciumioner i plasmaet på grund af overtrædelse af syntesen af ​​calcitriol og reducere calciumabsorptionen i tarmen. Sammen med hypocalcemia observeres hyperkimotæmi ofte. Patienterne udvikler skeletskader (osteoporose) på grund af øget mobilisering af calcium fra knoglevæv. I nogle tilfælde (med udviklingen af ​​adenom eller hyperplasi af parathyroidkirtler) kompenserer autonom hypersekretion af parathyroidhormonet for hypocalcæmi og fører til hypercalcæmi (tertiær hyperparathyroidisme).

hypoparathyroidisme.Det vigtigste symptom på hypoparathyroidisme forårsaget af parathyroidkirtler er utilstrækkelig hypokalcæmi. Sænkning af koncentrationen af ​​calciumioner i blodet kan forårsage neurologiske, oftalmologiske lidelser og SSS-lidelser såvel som hengivenhed af bindevæv. Hos en patient med hypoparathy rheosis er en stigning i neuromuskulær ledning, anfald af tonisk krampe, krampe i respiratoriske muskler og membran, laryngospasme noteret.

126. Struktur, biosyntese og virkningsmekanisme af calcitriol. Årsager og manifestationer af rickets

calcitriol

Ligesom andre steroidhormoner syntetiseres calcitriol fra kolesterol. Virkningen af ​​hormonet sigter mod at øge koncentrationen af ​​calcium i blodplasmaet.

Struktur og syntese af calcitriol.I huden er 7-dehydrocholesterol (provitamin D3) bliver en umiddelbar forløber for calcitriol-cholecalciferol (vitamin D3). Under denne ikke-enzymatiske reaktion under påvirkning af UV-stråling brydes bindingen mellem det niende og tiende carbonatomer i cholesterolmolekylet, ringen B åbnes, og cholecalciferol dannes. Så dannet i menneskekroppen det meste af vitamin D3, men en lille mængde kommer fra mad og absorberes i tyndtarmen sammen med andre fedtopløselige vitaminer. I epidermis cholecalciferol det binder til et bestemt vitamin D-bindende protein (transkaltsiferinom), kommer ind i blodbanen og transporteres til leveren, hvor hydroxyleringen af ​​det 25. carbonatom til dannelse calcidiol [25-hydroxycholecalciferol, 25 (OH) D3]. I kombination med vitamin D-bindende protein transporteres calcidiol til nyrerne og hydroxyleres ved det første carbonatom til dannelse af calcitriol [1,25 (OH)2D3]. Det er 1,25 (OH)2D3 er en aktiv form for vitamin D3. Hydroxylering foregår i nyrerne er et hastighedsbegrænsende stadium. Denne reaktion katalyseres af mitochondrialenzym-la-hydroxylasen. Parathyroidhormon inducerer la-hydroxylase og derved stimulerer syntesen af ​​1,25 (OH)2D3. Den lave koncentration af fosfater og Ca 2+ ioner i blodet accelererer også syntesen af ​​calcitriol, med calciumioner, der virker indirekte gennem parathyreoideahormonet. Ved hyperkalcæmi nedsættes aktiviteten af ​​la-hydroxylase, men aktiviteten af ​​24α-hydroxylase forøges. I dette tilfælde fremstilles metabolitten 24,25 (OH)2D3, som muligvis har biologisk aktivitet, men dens rolle er ikke blevet endelig afklaret.

Virkningsmekanisme for calcitriol Calcitriol har en virkning på tyndtarmen, nyrerne og knoglerne. Ligesom andre steroidhormoner binder calcitriol til den intracellulære receptor af målcellen. Kompleksbundet hormonreceptor, som interagerer med chromatin og inducerer transkription af det strukturelle gen, resulterende syntetiserede proteiner, der medierer virkningen af ​​calcitriol. For eksempel Calcitriol i tarmcellerne inducerer syntesen af ​​Ca2 + -perenosyaschih proteiner, der tilvejebringer absorption af calcium og phosphat fra tarmlumen ind i den intestinale epitelcelle, og videre transport af blodceller, hvorved koncentrationen af ​​calciumion i den ekstracellulære væske holdes på, der er nødvendige for mineraliseringen af ​​den organiske matrix af knoglevæv. I nyren stimulerer calcitriol reabsorptionen af ​​calcium og fosfationer. Med mangel på calcitriol forstyrret dannelsen af ​​amorft calciumphosphat og hydroxyapatitkrystaller i en organisk matrix af knogle, der fører til udviklingen af ​​rakitis og osteomalaci. Det blev også fundet, at calcitriol med en lav koncentration af calciumioner fremmer mobiliseringen af ​​calcium fra knoglevæv.

Rickets - sygdommen i barndommen forbundet med utilstrækkelig mineralisering af knoglevæv. Overtrædelse af knoglemineralisering er en konsekvens af calciummangel. Rickets kan være forårsaget af følgende årsager: mangel på D-vitamin3 i kosten er en overtrædelse af absorptionen af ​​D-vitamin3 i tyndtarmen, syntese af forstadier kaltsitriGola falde på grund af utilstrækkelig eksponering for sollys, en defekt 1α-hydroxylase, calcitriol receptor mangel i målceller. Alt dette medfører en reduktion i den intestinale absorption af calcium og reducerer dets koncentration i blodet, stimulering af PTH-udskillelse og dermed mobilisering af calcium fra knogle. Rickets påvirkes af kranens knogler; Brystbenet sammen med brystbenet rager fremad; rørformede knogler og led i hænder og fødder deformeres; Øger og udstødmer maven Motorudvikling er forsinket. De vigtigste måder at forhindre rickets på - rigtig ernæring og tilstrækkelig insolation.

127. Strukturen og udskillelsen af ​​kortikosteroider. Ændringer i katabolisme i hypo- og hyperkortikisme.

Hormoner af binyrebarken (kortikosteroider).I binyrene syntetiseres mere end 40 forskellige steroider, forskelligt i struktur og biologisk aktivitet. Biologisk aktive kortikosteroider er grupperet i 3 hovedklasser afhængigt af deres hidtidige virkning.

glukokortikoider,C21-Steroider spiller en vigtig rolle i tilpasning til stress. De har en række effekter, men det vigtigste er stimuleringen af ​​gluconeogenese. Det vigtigste humane glucocorticoid er cortisol.

mineralkortikoid,C21-steroider, er nødvendige for at opretholde niveauet af Na + og K +. Det mest aktive hormon i denne klasse er aldosteron.

androgener - C19-steroider. I adrenal cortex dannes androgenprecursorer, hvoraf de mest aktive er dehydroepiandrosteron (DEA), og den svage er androstenedion. Den mest potente androgen adrenal testosteron syntetiseres i binyren i en lille mængde. Disse steroider omdannes til mere aktive androgener uden for binyrerne. Testosteron i små mængder kan blive til binyrerne i østradiol. Men den normale produktion af disse hormoner ved binyrerne spiller ikke en væsentlig rolle.

Biosyntese og metabolisme af kortikosteroider. En fælles forløber for kortikosteroider er kolesterol. I mitokondrier omdannes cholesterol til pregnenolon med deltagelse af hydroxylase tilhørende gruppen af ​​cytochromer P450. Cytochrom P450, splittelse sidekæde, er lokaliseret i mitokondrierens indre membran. Spaltning af kolesterolsidekæden involverer 2 hydroxyleringsreaktioner: en på C22, den anden på C20. Efterfølgende spaltning af seks-carbon-fragmentet resulterer i dannelsen af ​​C21-steroid - pregnenolon. Yderligere transformation af pregnenolon forekommer under virkningen af ​​forskellige hydroxylaser, der involverer molekylært oxygen og NADPH, såvel som dehydrogenaser, isomeraser og lyaser. Disse enzymer har forskellig intra- og intercellulær lokalisering. I binyrene er der 3 typer celler, der danner 3 lag eller zoner: glomerulært, bundt og retikulært. Hvilket steroid vil være det endelige produkt afhænger af sæt af enzymer i cellen og sekvensen af ​​hydroxyleringsreaktioner. For eksempel er enzymerne nødvendige til syntesen af ​​aldosteron kun til stede i cellerne i den glomerulære zone, og enzymerne til syntese af glucocorticoider og androgener er lokaliseret i bundt- og retikulære zoner.

Vejen for kortisolbiosyntese.Cortisol syntetiseres ud fra cholesterol, som hovedsageligt stammer fra blodet som en del af LDL eller syntetiseret i celler fra acetyl-CoA. En signifikant del af cholesterolestere akkumulerer i cytosol af celler i lipiddråber. Under påvirkning af ACTH sker aktivering af specifik esterase, og fri kolesterol transporteres til mitokondrier.

Syntese af kortisol begynder med omdannelsen af ​​pregnenolon til progesteron. Denne reaktion finder sted i cytosolcellerne i binærbundens fascikale zone, hvor pregnenolon transporteres fra mitokondrier. Reaktionen katalyserer 3-β-hydroxysteroid dehydrogenase. I membranerne af ER med deltagelse af 17-a-hydroxylase forekommer progesteronhydroxyleringen af ​​C17 med dannelsen af ​​17-hydroxyprogesteron. Det samme enzym katalyserer omdannelsen af ​​pregnenolon til 17-hydroxypregnenolon, som yderligere involverer 17,20-lyase kan spaltes dvuhuglerodnaya sidekæde til dannelse af en C19-steroid-dehydroepiandrosteron. 17-hydroxyprogesteron tjener som en forstadie til cortisol, og dehydroepiandrosteron er en forstadie af androgener. Endvidere hydroxyleres 17-OH-progesteron med 21-hydroxylase (P450-C21), lokaliseret i ER membranen og omdannet til 11-deoxycortisol, som overføres til mitokondrierens indre membran, hvor den er hydroxyleret med deltagelse af cytochrom P450 c11 med dannelsen af ​​cortisol. Syntesehastigheden og udskillelsen af ​​cortisol stimuleres som reaktion på stress, traume, infektion, et fald i koncentrationen af ​​glucose i blodet. En stigning i koncentrationen af ​​cortisol undertrykker syntesen af ​​corticoliberin og ACTH ved hjælp af mekanismen for negativ feedback.

Sintezmineralokortikoidovi cellerne i den glomerulære zone af binyren begynder også med omdannelsen af ​​kolesterol til pregnenolon og derefter til progesteron. Progesteron er hydroxyleret først i C21 med dannelsen af ​​11-deoxy corticosteron. Den følgende hydroxylering forekommer i C11, hvilket fører til dannelsen af ​​corticosteron, som har en svagt udtrykt glucocorticoid og mineralocorticoid aktivitet. De zona glomerulosa celler af 17-α-hydroxylase er fraværende, men der mitokondrielle 18-hydroxylase, med deltagelse af en hydroxyleret corticosteron, og derefter dehydreres til dannelse af en aldehydgruppe ved C18. Hovedstimuleringen for syntesen af ​​aldosteron er angiotensin II

Transport af kortikosteroider.Cortisol i blodplasmaet er i et kompleks med a-globulintranscortin og i en lille mængde i fri form. Syntese af transcortin finder sted i leveren og stimuleres af østrogener. T1/2 cortisol er 1,5-2 timer. Ubundet eller fri kortisol er ca. 8% af den totale mængde af hormonet i plasma og er en biologisk aktiv fraktion. Aldosteron har ikke et specifikt transportprotein, men danner svage bindinger med albumin.

Katabolisme af hormoner i binyrebarkenforekommer primært i leveren. Der er reaktioner på hydroxylering, oxidation og reduktion af hormoner. Produkter katabolisme kortikosteroider (undtagen corticosteron og aldosteron) udskilles i urinen i form af 17-ketosteroider, der dannes som følge af spaltningen af ​​sidekæden. Disse metaboliske produkter udskilles hovedsageligt i form af konjugater med glucuronsyre og svovlsyrer. 17-oxy og 17-ketosteroider er også dannet i katabolismen af ​​kønshormoner, der har C17hydroxy eller keto gruppe. Hos mænd dannes 2/3 ketosteroider af kortikosteroider og 1/3 ved testosteron (totalt 12-17 mg / sug). Hos kvinder dannes 17 ketosteroider hovedsageligt på grund af kortikosteroider (7-12 mg / dag). Bestemmelsen af ​​17-ketosteroider i urinen gør det muligt at estimere både mængden af ​​glucocorticoider, der udskilles af binyrens bark og funktionen af ​​binyrerne.

Kortikosteroids biologiske funktioner afviger i en bred vifte af indflydelser på metaboliske processer og diskuteres detaljeret i de relevante afsnit. Den vigtigste faktor i virkningsmekanismen af ​​kortikosteroider er deres interaktion med specifikke receptorer lokaliseret i cytosol i cellen eller i kernen. Regulering af intracellulære processer under påvirkning af kortikosteroidhormoner manifesteres i en ændring i mængden af ​​proteiner, sædvanligvis nøgle enzymer af stofskifte, ved at regulere transkriptionen af ​​gener i målceller.

Virkning af glucocorticoider på mellemmetabolisme er forbundet med deres evne til at handle koordineret på forskellige væv og forskellige processer, både anabolske og kataboliske. Cortisol fremmer dannelsen af ​​glucose i leveren, øget gluconeogenese og samtidig forøgelse af frigivelsen af ​​aminosyrer - gluconeogenesis substrater fra perifere væv. I leveren inducerer syntesen af ​​cortisol kataboliske enzymer af aminosyrer (alanin, triptych-fanpirrolazy og tyrosin og nøgleenzym af glukoneogenese - phospho-enolpiruvatkarboksikinazy). Derudover stimulerer cortisol syntesen af ​​glycogen i leveren og hæmmer forbruget af glucose ved perifere væv. Denne effekt af kortisol manifesteres hovedsageligt i fastende og insulinmangel. Hos friske mennesker er disse effekter af cortisol afbalanceret med insulin. Overdreven mængde kortisol stimulerer lipolyse i lemmer og lipogenese i andre dele af kroppen (ansigt og krop). Derudover forbedrer glucocorticoider lipolytisk virkning af catecholaminer og væksthormon. Virkningen af ​​glucocorticoider på metabolismen af ​​proteiner og nukleinsyrer manifesteret på to måder: cortisol i leveren udøver primært en anabolsk virkning (stimulerer syntesen af ​​proteiner og nukleinsyrer). I muskler, fedtvæv og lymfevæv, hud og knogler cortisol inhiberer proteinsyntese, RNA og DNA og stimulerer henfald RNA og proteiner. Ved en høj koncentration undertrykker glucocorticoider immunresponser, der forårsager lymfocytdød og lymfoidvæv-involution; inhibere den inflammatoriske reaktion, hvilket reducerer antallet af cirkulerende leukocytter og fremkalder også syntesen lipokortinov som inhiberer phospholipase2, hvilket reducerer syntesen af ​​mediatorer af inflammation - prostaglandiner og leukotriener. Høj koncentration af glucocorticoider forårsager inhibering af vækst og deling af fibroblaster såvel som syntesen af ​​collagen og fibronectin. Hypersekretion af glukokortikoider til typiske udtynding af huden, dårlig sårheling, muskelsvaghed og muskelatrofi. Glucocorticoider er involveret i et fysiologisk respons på stress forbundet med trauma, infektion eller kirurgi. I dette svar er catecholaminer primært involveret, men i mange tilfælde kræves glucocorticoider at manifestere deres maksimale aktivitet.

mineralkortikoidstimulere reabsorptionen af ​​Na + i distale forvrængede tubuli og indsamling af tubuli af nyrerne. Derudover fremmer de sekretionen af ​​K +, NH4 + i nyrerne såvel som i andre epitelvæv: svedkirtler, tarmslimhinde og spytkirtler. Hos mennesker er aldosteron det mest aktive mineralocorticoid.

Ændringer i metabolisme med hypo- og hyperfunktion i binyrebarken.Sygdomme i binyrebarken kan manifestere sig som symptomer på både hypo- og hyperproduktion af hormoner. Størstedelen af ​​kliniske manifestationer af adrenal insufficiens skyldes mangel på glucocorticoider og mineralocorticoider.

Akut binyreinsufficiens er en stor trussel mod livet, da det ledsages af dekompensation af alle typer metabolisme og tilpasningsprocesser. Det manifesterer sig i en vaskulær sammenbrud, skarpe adynamier, bevidsthedstab. Denne betingelse opstår på grund af forstyrrelser i elektrolytter, hvilket fører til tab af ioner Na + og Cl - i urinen, dehydrering som følge af tab af ekstracellulær væske, forbedre niveauet K i serum + i den ekstracellulære væske og celler, hvilket kan resultere i forstyrret myokardiekontraktion. Ændringer i kulhydratstofskiftet manifesteret i reduktionen af ​​blodsukker, nedsat af glykogen i leveren og skeletmuskulaturen. Akut manglende funktion af binyrebarken kan skyldes dekompensation af kroniske sygdomme, samt udvikle hos patienter behandlet langsigtede glukokortikoid medicin om ikke endokrine sygdomme, såsom infektionssygdomme og allergiske sygdomme. Som et resultat, langvarig brug af glucocorticoider inhiberer funktionen af ​​hypothalamus-hypofyse-binyre atrofi udvikler og celler fra binyrebarken. Skarp afskaffelse af hormonelle lægemidler kan ledsages af akut binyreinsufficiens (det såkaldte "annulleringssyndrom").

Primær adrenal insufficiens (Addison's sygdom)udvikler sig som resultat af nederlag i binyrebarket ved hjælp af en tuberkuløs eller autoimmun proces. De vigtigste kliniske manifestationer er udtrykt i vægttab, generel svaghed, appetitløshed, kvalme, opkastning, nedsat blodtryk og typisk for primær adrenal insufficiens hud giperpigmentatsyi ( "bronze sygdom"). Årsagen til hyperpigmentering - øget produktion af POMC - en forløber for ACTH og melanocytstimulerende hormon.

Sekundær adrenal insufficienskan udvikle sig med ACTH-mangel, hvilket igen kan være en konsekvens af en tumor eller infektion i hypofysen. Med sekundær adrenal insufficiens er der i modsætning til Addisons sygdom ingen hyperpigmentering.

Med medfødt adrenal hyperplasiSyntesen af ​​kortisol forstyrres. I 95% af tilfældene med denne patologi påvises en defekt af 21-hydroxylase (mindre ofte 11-hydroxylase). Faldet i produktionen af ​​cortisol ledsages af en forøgelse af sekretionen af ​​ACTH, akkumuleringen af ​​mellemprodukter fra syntese af kortikosteroider, især androgenprecursorer.

Overskydende androgener fører til forøget vækst af kroppen, tidlig pubertet hos drenge, og udvikling af mandlige seksuelle karakteristika hos piger (medfødt adrenal hyperplasi).

Med delvis mangel på 21-hydroxylase hos kvinder kan menstruationscyklussen blive forstyrret.

Hyperproduktion af glucocorticoider (hyperkortikoidisme)kan være en konsekvens af en stigning i niveauet af ACTH i hypofysetumorer (Isenko-Cushings sygdom)tumorer og andre celler (bronkial, thymus, bugspytkirtel) producerer kortikotropinpodobnye stoffer eller overskydende cortisol-syntese under hormonalt aktive tumorer i binyrebarken (Isenko-Cushing syndrom).

Med hypercortisy hyperglykæmi og et fald i glukosetolerance som følge af stimulering af gluconeogenese observeres"steroid diabetes"), Øget proteinkatabolisme, faldende muskel, hud tyndere, osteoporose, involution af lymfevæv. Karakteristisk ejendommelige omfordeling af fedtdepoter ( "måne ansigt", udstående mave). Hypernatriæmi, hypertension, hypokaliæmi forårsagede nogle cortisol mineralkortikoid aktivitet, som manifesterer sig ved dens izbytke.ttDlya identificere den primære årsag til Cushing, foruden bestemmelse af ACTH i blodplasma, anvende tests med høje doser af det syntetiske glucocorticoid dexamethason (strukturel cortisol analog). Dexamethason hæmmer sekretionen af ​​ACTH fra en negativ feedback-mekanisme svyazi.iDlya Cushings sygdom kendetegnet ved reducerede cortisol koncentrationerne efter dexamethason benytte mere end 50%. Manglende respons på dexamethason kan indikere tilstedeværelsen eller binyretumorer vnegipofizarnoy ACTH-sekretion.

128. Regulering af syntese af hormonsekretion ved tilbagemeldingsprincippet.

Vedligeholdelse af niveauet af hormoner i kroppen giver negativ feedback mekanismekommunikation. Ændringer i koncentrationen metabolit i målceller ved negativ feedback-mekanisme hæmmer syntesen af ​​hormoner ved at virke enten på de endokrine kirtler, eller hypothalamus. Syntese og udskillelse af tropiske hormoner er undertrykt af hormonerne i hormonerne i hormonerne i endokrine perifere kirtler. Sådanne tilbagekoblingsløkker virker i reguleringen af ​​hormoner i binyrerne, skjoldbruskkirtlen og seksuelle kirtler.

Ordning for sammenhæng mellem reguleringssystemer i kroppen. 1 - syntesen og udskillelsen af ​​hormoner stimuleres af eksterne og interne signaler; 2 - Signaler på neuroner træder ind i hypothalamus, hvor de stimulerer syntesen og udskillelsen af ​​frigivelse af hormoner; 3 - frigivende hormoner stimulerer (liberiny) eller inhibere (statiner) syntese og sekretion ternær gormonov.gipofiza; 4 - tredobbelt hormoner stimulerer syntesen og udskillelsen af ​​hormoner i perifere endokrine kirtler; 5 - hormoner af endokrine kirtler ind i blodbanen og interagere med målceller; 6 - variation af koncentrationen af ​​metabolitter i målcellerne ved negativ feedback-mekanisme hæmmer syntesen af ​​hormoner af endokrine kirtler og hypothalamus; 7 - syntesen og udskillelsen af ​​triple hormoner undertrykkes af hormonerne i de endokrine kirtler; ⊕ - stimulering af syntese og udskillelse af hormoner; ⊝ - Suppression af syntese og udskillelse af hormoner (negativ feedback).

129. Kønshormoner: struktur, indflydelse på metabolisme og funktion hos de seksuelle kirtler, livmoderen og brystkirtler.

Kønshormoner - Steroidhormoner, der bestemmer seksuel differentiering hos mennesker og dyr i den embryonale periode, arten af ​​sekundære seksuelle egenskaber, reproduktionssystemets funktionelle aktivitet og dannelsen af ​​specifikke adfærdsmæssige reaktioner. De påvirker mange mellemliggende udvekslingsprocesser, vand-saltmetabolisme samt tilstanden af ​​kroppens adaptive systemer. Kønshormoner indbefatter androgener, østrogener og progestiner.

androgener - de mandlige kønshormoner, androstanderivater, syntetiserede hovedsagelig i testiklerne; en mængde androgen produceret i binyrebarken og æggestokke. Det mest aktive androgen testosteron i dets kemiske struktur er et steroid. Androgen biosyntese er en række på hinanden følgende reaktioner af enzymatisk kolesterol. Den vigtigste fysiologiske regulator af sekretionen af ​​androgener er luteiniserende hormon, interagerer med specifikke tsitoretseptorami. Androgener har en ketogruppe (CO-gruppe) ved C17 kombineres i en gruppe af 17-ketosteroider. I leveren til androgener konjugeret med svovlsyre eller glucuronsyre danne konjugater (parret forbindelse), der udskilles i urinen. Det blod der er indeholdt i form af komplekser med lipoproteiner, dels i form af frie glucuronider eller sulfater. Testosteron produceres i testiklerne, æggestokkene og binyrerne. Det er produceret i testiklerne Leydig celler hovedsagelig i æggestokkene - theca celler af ovariefollikler, samt interstitiel væv i cortex. Det dannede mgtestosterona 4-7 per dag en voksne mænd, og ca. 0,5 mg - binyre. Æggestokkene og binyrerne af voksne kvinder producerer omkring 0,5 mgtestosterona per dag. Hovedmassen af ​​testosteron cirkulerer i blodet er i form af et kompleks med en specifik transportprotein - testosteronestradiolsvyazyvayuschim globulin (TEBG). TEBG forbundet med testosteron er ikke påvirket af metaboliske transformationer. Sammenkædning TEBG testosteron tjener som en af ​​de faktorer, der bestemmer den hastighed, hvormed metabolisk clearance. Metabolisk omdannelse af testosteron i lever, nyre, tarm, lunge, hud og andre organer. Et særligt sted i hans metabolisme hører til transformationer i målvæv. For metabolisk omdannelse af testosteron til målvæv karakteriseret ved 5a-reduktase-reaktioner, hvilket resulterer i den dannede 5a-dihydrotestosteron. Denne proces er et væsentligt skridt i testosterons biologiske virkning, fordi 5a-dihydroform den binder til receptorer på målvæv, 5a-DHT er mere androgen aktivitet end testosteron, i forbindelse med hvilken nogle forskere betragter testosteron som et prohormon. Den biologiske virkning af testosteron mest specifikt i målvæv, hvor det er selektiv akkumulering. Testosteron receptorer findes i celler af sædkanalerne, i epididymis, prostata, sædblærer, hypothalamus, uterus, ovariefollikler på visse stadier af deres udvikling. Androgen aktivitet af testosteron vist i livmoderen, når han dekretiruemy testikler føtalt giver seksuel differentiering af hypothalamus, samt dannelsen af ​​interne og eksterne kønsorganer fra mandlig type. I puberteten, er testosteron under indflydelse af kønsdelene dannet, og udvikling af sekundære kønskarakterer. I den reproduktive periode, testosteron stimulerer visse stadier af spermatogenese, og støtter seksuel aktivitet. Hos kvinder testosteron udøver en specifik virkning på biosyntesen processer i uterine celler såvel som påvirker udviklingen af ​​ovariefollikler. Testosteron har en udtalt anabolsk virkning forbundet med stimulering af proteinsyntesen, som manifesterer sig i dannelsen fænotype. Reduceret sekretion i mænd med hypogonadisme påvirker dannelsen af ​​ydre kønsorganer, udvikling af sekundære seksuelle karakteristika og spermatogenese. Kliniske symptomer på hypogonadisme, i høj grad bestemt af graden af ​​testosteron mangel og de stadier af ontogeni, hvilket er en overtrædelse fandt sted. Hos kvinder, testosteron-sekretion forhøjet binyrer (adrenal syndrom, viriliserende binyretumorer) eller ovarieektomiserede (viriliserende ovarietumorer, æggestokke sclerocystic) fører til afbrydelse generative ovariefunktion, samt virilisering.

østrogener er derivater af estran, C18-steroider med en aromatisk ring, en phenolisk hydroxylgruppe ved C3 og en ketogruppe eller hydroxyl ved C17. Biosyntesen af ​​østrogener som en biokemisk proces er aromatiseringen af ​​C19-steroider, katalyseret af et kompleks af enzymer, lokaliseret i mikrosomer. Hos kvinder i den fødedygtige alder syntetiseres størstedelen af ​​østrogener i æggestokken, som indeholder en modningsfollikel eller gul krop. Syntese af østrogener i follikelstoffet bestemmes ved interaktionen mellem to steroidproducerende strukturer i granulaget lag og tekakletok. I sidstnævnte, under den regulerende indflydelse af luteiniserende hormon, syntese af C19-steroider - androgener, som bevæges i det granulære cellelag, hvor processen med enzymatisk omdannelse og aromatisering til østrogener under kontrol af FSH. Syntesen af ​​østrogener i modnende follikel er en af ​​de vigtigste faktorer, der bestemmer funktionen af ​​hypofyse-ovarie-system, som stigning i blodets koncentration af østrogen i fase forårsager vækst af præovulatoriske follikel og frigivelse af luteiniserende follikelstimulerende hormoner, som er nødvendige for at fuldføre processen med modning og ægløsning sekundær follikel. Biosyntesen af ​​østrogener ved aromatisering C19-steroider ikke kun forekommer steroidprodutsiruyuschih endokrine kirtler, men i mange kropsvæv (fedtvæv, muskler, lever, nyrer, osv..). I blodet er østrogener hovedsagelig i form af komplekser med transportproteiner. Dannelsen af ​​sådanne komplekser tjener som en af ​​faktorerne der regulerer den biologiske aktivitet og intensiteten af ​​udvekslingen af ​​østrogener. Hovedretningen af ​​østrogenernes metabolisme er hydroxyleringen af ​​steroidkernen af ​​deres molekyler i forskellige positioner. Behandlingen af ​​østrogenernes metabolisme påvirkes af en række faktorer. Således er intensiteten C16-hydroxylering stiger med stigende legemsvægt og leverdysfunktion, reducerede kontsentratsiitireoidnyh hormoner i blodet. Østrogen stofskifte forekommer i målorganer, nyre, hud, røde blodlegemer, etc., men en central rolle i denne proces hører til leveren. Østrogener cirkulerer i leveren, metaboliseres i det og i galden get i mavetarmkanalen. I denne del af østrogener suges tilbage i blodet undergår reaktivering. I leveren er østrogener dannes-opløselige konjugater og deres metabolitter med glucuronsyre og svovlsyre. Enterohepatisk cyklus og aktiveringsprocesser - østrogen inaktivering er de mekanismer, der regulerer deres metabolisme og udskillelse fra kroppen. Overtrædelse af disse mekanismer forklarer udseendet hyperestrogenia i mænd, patienter med skrumpelever. Østrogener og deres metabolitter udskilles i urin og afføring. Den fysiologiske virkning af østrogener er bestemt af deres interaktion med receptorer af målceller. Receptorer estrogenkompetentnyh celler har ulige affinitet for forskellige naturlige og syntetiske østrogener. Således bindingen af ​​estradiol højere end sinestrola (geksestradiola), estron, estriol (i aftagende rækkefølge), hvilket svarer til den biologiske aktivitet af disse østrogener mod målceller. Vigtigste biologiske effekter af østrogener er deres indflydelse på dannelsen og funktionen af ​​de kvindelige kønsorganer. Østrogen bevirker en stigning i livmoderen som følge af vækst af stroma og myometrium endometrium, østrogener gennemføres vaskularisering og vækst af endometriale kirtler it. Under menstruationscyklussen under indflydelse af skiftende niveauer af østrogen sekretion forekommende morfologiske ændringer af slimhinden i livmoderen og det vaginale epitel. Under kontrol af østrogen er nogle af de vigtigste faser af ovariecyklus: de differentielt påvirker følsomheden af ​​den granulære cellelag og tekakletok til luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon. Østrogener er involveret i dannelsen af ​​sekundære seksuelle karakteristika, har en modulerende virkning på forskellige hypothalamiske strukturer, navnlig afspejles i dannelsen af ​​specifikke seksuel adfærd. Østrogener spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​brystkirtler og fedtstofskiftet, stofskifte i knogler og hud, det mononukleære fagocytsystem.

Gestagener. Den gule krop af æggestokken, binyrene, testiklerne og placenta syntetiserer steroidhormonprogesteronet, som refererer til C21-steroiderne. Dannelsen af ​​progesteron i æggestokkene uden for graviditeten reguleres af luteiniserende hormon og under graviditet af choriongonadotropin. Virkningsmekanismen af ​​progesteron er den samme som for alle steroidhormoner. Dette hormon interagerer med specifikke cytoplasmatiske proteinreceptorer, der danner et kompleks, der transporteres til kernen i cellen og aktiverer visse kromatinstrukturer. Som et resultat stimuleres syntesen af ​​specifikke proteiner, og målorganernes funktionelle tilstand ændrer sig. Progesteron er involveret i reguleringen af ​​den cykliske transformation af endometrium. Under hans indflydelse er der en sekretorisk omdannelse af endometrium i den luteale fase af menstruationscyklussen, samt funktionelle ændringer i æggelederne, vagina og epithelium af brystkirtlerne. En af de vigtigste fysiologiske funktioner i progesteron er inhiberingen af ​​myometriums kontraktile funktion, især under graviditeten. Reduktion af progesteronsekretion i den gule krop (uden for graviditeten) fører til mangel på lutealfasen i menstruationscyklussen og til en underordnet sekretorisk transformation af endometrium.

130. HGH, struktur, funktioner.

Væksthormon (væksthormon) - peptidhormon er dannet i somatotrope celler af adenohypofysen. STH-molekylet består af 191 aminosyrerester (otte rester mindre end prolactinmolekylet) og i modsætning til prolaktin indeholder ikke tre, men to intramolekylære disulfidbroer

Væksthormon somatotropin opfordrede til, at børn og unge, og de unge har endnu ikke lukket vækst- zoner i knoglerne det forårsager en markant acceleration lineær (lang) vækst, primært som følge af væksten i lange rørformede knogler i ekstremiteterne. Somatotropin har potent anabolsk og anti-katabolisk virkning, forøger proteinsyntesen og hæmmer dens opløsning samt bidrage til at mindske subkutane fedtdepoter, forbedring fedt forbrænding og forøge forholdet af muskelmasse til fedt. Endvidere er somatotropin involveret i reguleringen af ​​kulhydratstofskiftet - det forårsager en udtalt stigning i blodglukoseniveauet og er en contrainsular hormoner, insulin antagonister af virkningen på kulhydratstofskiftet. Beskrevet også sin virkning på øceller i pancreas, immunstimulerende virkning, øget absorption af calcium og knoglevæv. Mange virkninger af væksthormon forårsager direkte, men en væsentlig del af dens effekt formidles af insulin-lignende vækstfaktorer.

131. Metabolisme af endogene og fremmede giftige stoffer: reaktioner af mikrosomal oxidation og konjugeringsreaktion med glutathion, glucuronsyre, svovlsyre.

Neutralisering af de fleste xenobiotika sker ved kemisk modifikation og fortsætter i 2 faser. Som et resultat af denne serie af reaktioner bliver xenobiotika mere hydrofile og udskilles i urinen. Stoffer, der er mere hydrofobe eller har en stor molekylvægt (> 300 kD) udskilles ofte med galde i tarmene og fjernes derefter med afføring. Syren for afgiftning indbefatter en række forskellige enzymer, under hvilke næsten alle xenobiotiske stoffer kan modificeres. Mikrosomale enzymer katalyserer reaktioner C-hydroxylering, N-hydroxylering, O-, N-, S-dealkylering, oxidativ deaminerings-, sulfoxidation og epoxideringsbetingelser. I membranerne i ER af næsten alle væv er systemet med mikrosomal oxidation (monooxygenaseoxidation) lokaliseret. I eksperimentet, når ER er isoleret fra cellerne, brydes membranen ned i dele, der hver udgør en lukket vesikel - mikrosomet, dermed navnet - mikrosomal oxidation. Denne sysgem giver den første fase af neutralisering af de fleste hydrofobe stoffer. I metabolisme af xenobiotika kan nyrer, lunger, hud og GI-kanaler deltage, men de er mest aktive i leveren. Til gruppen af ​​mikrosomale enzymer indbefatter specifikke oxidaser, forskellige hydrolaser og konjugationsenzymer. Den anden fase - konjugeringsreaktionen, hvilket resulterede i det fremmede stof modificerede enzym sisgemami ER binder til endogene substrater - glucuronsyre, svovlsyre, glycin, glutathion. Det resulterende konjugat fjernes fra kroppen.

Mikrosomal oxidation.Mikrosomale oxidaser - enzymer, lokaliseret i membraner af glat ER, der fungerer i kombination med to ekstra mitokondrie CPE. Enzymer katalyserer reduktionen af ​​et atom af molekylet O2 med dannelsen af ​​vand og inkorporering af et andet oxygenatom i det oxiderbare stof kaldes mikrosomale oxidaser med en blandet funktion eller mikrosomal monooxygenaser. Oxidation involverende monooxygenaser studeres sædvanligvis ved anvendelse af mikrosompræparater.

Grundlæggende enzymer af mikrosomal elektron transportkæder. Det mikrosomale sigema indeholder ingen proteinkomponenter, der er opløselige i cytosolen, alle enzymer er membranproteiner, hvis aktive centre er lokaliseret på den cytoplasmatiske overflade af ER. Sigema indeholder flere proteiner, der udgør elektrontransportkæderne (CPE). I ER er der to sådanne kæder, den første består af to enzymer - NADPH-P450 reduktase og cytochrom P450, den anden indbefatter enzymet NADH-cytochrom-b5 reductase, cytochrom b5 og en yderligere enzym-stearoyl-CoA desaturase.

Elektronisk transportkæde - NADPH-P450 reductase - cytochrom P450. I de fleste tilfælde er elektrondonoren (e) til denne kæde NADPH, som oxideres af NADPH-P450 reduktase. Enzymet som en protesgruppe indeholder 2 coenzymer - flavinadeninedi-nukleotid (FAD) og flavinmononukleotid (FMN). Protoner og elektroner med NADPH afleveres efter hinanden til coenzymerne NADPH-P450 reduktase. Gendannet FMN (FMNH2) oxideres af cytochrom P450

Cytochrom P450 - hæmoprotein, indeholder en protetisk gruppe af hæm og har bindingssteder for ilt og substrat (xenobiotisk). Navnet cytokrom P450 indikerer at absorptionsmaksimum af cytokrom P-komplekset450 ligger i området 450 nm. Oxideret substrat (elektrondonor) til NADH-cytochrom b5 -reduktase - NADH (se ovenstående skema). Protoner og elektroner med NADH-switch til coenzymreduktase FAD, den næste elektronacceptor er Fe 3+ cytochrom b5. Cytochrome b5 i nogle tilfælde kan det være en elektron donor (e) for cytochrom P450 eller for stearoyl-CoA desaturase, som katalyserer dannelsen af ​​dobbeltbindinger i fedtsyrer ved at overføre elektroner til oxygen for at danne vand.

NADH-cytochrom b5 reduktase -dobbeltdomæneprotein. Det globulære cytosoliske domæne binder protesegruppen - FAD-coenzym, og den eneste hydrofobe "hale" korrigerer proteinet i membranen.

Cytochrome b5- et hæmtholdigt protein, der har et domæne lokaliseret på overfladen af ​​ER membranen og et kort "forankret" lipid dobbeltlags spiralformet domæne.

NADH-cytochrom b5 -reduktase og cytochrom b5, at være "forankrede" proteiner, er ikke fast bestemt på visse dele af ER membranen og kan derfor ændre deres lokalisering.

Funktionen af ​​cytokrom P450. Det er kendt, at molekylær oxygen i triplettilstanden er inert og ikke er i stand til at interagere med organiske forbindelser. For at gøre ilt reaktivt er det nødvendigt at omdanne det til en singlet, ved hjælp af enzymatiske systemer til reduktion. Blandt disse er et mono-oxygenase sigema indeholdende cytochrom P450. Binding i det aktive center af cytokrom P450 det lipofile stof RH og oxygenmolekylet øger enzymets oxidative aktivitet. Et oxygenatom tager 2 e og passerer ind i form O 2-. Elektrondonoren er NADPH, som oxideres af NADPH-cytochrom P450 reduktase. O 2- interagerer med protoner: O 2- + 2H + → H2Åh, og der dannes vand. Det andet atom af oxygenmolekylet er inkluderet i substratet RH, der danner hydroxylgruppen af ​​R-OH-substansen. Den totale ligning af reaktionen af ​​hydroxyleringen af ​​stoffet RH ved enzymerne af mikrosomal oxidation:

RH + O2 + NADPH + H + → ROH + H2O + NADP +.

Substrates P450 kan være mange hydrofobe stoffer som eksogene (lægemidler, xenobiotika) og endogene (steroider, fedtsyrer osv.) oprindelse. Således som et resultat af den første fase af neutralisering involverende cytochrom P450 der er en modifikation af stoffer med dannelsen af ​​funktionelle grupper, som forøger opløseligheden af ​​den hydrofobe forbindelse. Som følge af modifikation kan molekylet miste sin biologiske aktivitet eller endda dannelsen af ​​en mere aktiv forbindelse end det stof, hvorfra den blev dannet.

Egenskaber ved det mikrosomale oxidationssystem. De vigtigste egenskaber ved mikrosomal oxidationsenzymer: bred substratspecificitet, som gør det muligt at neutralisere en lang række strukturstoffer og regulering af aktivitet ved induktionsmekanismen.

Deltagelse af overførsler i konjugationsreaktioner.Alle enzymer, som virker i anden fase af neutralisering af xenobiotika, henvises til klassen af ​​transferaser. De er præget af bred substratspecificitet.

UDP-glucuronyltransferase

Primært lokaliseret i ER-uridindiphosphat (UDP) -glyukuroniltransferazy glucuronsyrerest bundet til et molekyle af stoffet dannes i den mikrosomale oxidation.

Generelt skrives reaktionen involverende UDP-glucuronyltransferase som følger:

sulfotransferase

Cytoplasmiske sulfotransferaser katalyserer konjugeringsreaktionen, under hvilken svovlsyren (-SO3H) ud fra 3'-phosphoadenosin-5'-phosphosulfat (FAFS) slutter sig phenoler, alkoholer eller aminosyrer sulfotransferase reaktion involverer almindeligvis skrevet som:

ROH + FAF-SO3H = RO-SO3H + FAF.

Enzymer af sulfotransferase og UDP-glucuronyltransferase er involveret i neutralisering af xenobiotika, inaktivering af lægemidler og endogene biologisk aktive forbindelser.

Glutathion transferase

Et særligt sted blandt enzymer involveret i neutralisering af xenobiotika, inaktivering af normale metabolitter, lægemidler, optages af glutathiontransferase (HT). Glutathiontransferaser virker i alle væv og spiller en vigtig rolle ved inaktivering af deres egne metabolitter: visse steroidhormoner, prostaglandiner, bilirubiner, galdesyrer, LPO-produkter. Et antal isoformer af HT med forskellig substratspecificitet er kendt. I cellen er HT hovedsageligt lokaliseret i cytosolen, men der findes varianter af enzymer i kernen og mitokondrier. GT kræver glutathion (GSH) at arbejde.

glutathion - Glu-Cis-Gly tripeptid (glutaminsyreresten er bundet til cis-carboxylgruppen i radikalet).

HT har bred specificitet for substrater, det samlede antal, der er større end 3000 HT binder mange hydrofobe stoffer og inaktivere dem, men den kemiske modifikation involverer glugationa eksponeret kun dem, der har en polær gruppe. Det vil sige, substrater er stoffer, der på den ene side har et elektrofilt center (for eksempel en OH-gruppe) og på den anden side hydrofobiske zoner. Neutralisering, dvs. kemisk modifikation af xenobiotika med deltagelse af HT, kan udføres på tre forskellige måder:

  • ved konjugering af substrat R med glutathion (GSH):

R + GSH → GSRH,

  • som følge af nukleofil substitution:

RX + GSH → GSR + HX,

  • genopretning af organiske peroxider til alkoholer:

R-HC-O-OH + 2 GSH → R-HC-OH + GSSG + H2O

Sigema deaktivering med deltagelse af HT og glutathion spiller en unik rolle i dannelsen af ​​resistens af organismen til en række virkninger og er den vigtigste beskyttelsesmekanisme i cellen. Under biotransformationen af ​​miljøfremmede stoffer under nogle hormonale form thioethere (konjugater RSG), som derefter omdannes til mercaptaner, blandt hvilke giftige produkter detekteret. Men GSH-konjugater med de fleste xenobiotika er mindre reaktive og mere hydrofile end udgangsmaterialerne, og derfor mindre giftige og lettere at fjerne fra kroppen. GT deres hydrofobe centre er ikke-kovalent binder en enorm mængde hvis pofilnyh-forbindelser (fysisk neutralisering), forhindrer deres indføring i lipiddobbeltlagsmembranen og krænkelse af cellefunktioner. Derfor kaldes HT undertiden intracellulært albumin. HT kan være kovalent bundet til xenobiotika, som er stærke elektrolytter. Tilsætningen af ​​sådanne stoffer er et "selvmord" for HT, men en yderligere beskyttelsesmekanisme for cellen.

132. Metallothionein og neutralisering af tungmetalioner. Proteiner af varmechok.

metallothionein - et lille, cystein-beriget protein, der er i stand til at binde divalente metaller. Rolle i reguleringen af ​​metallothionein består i en cellekoncentration på mineraler, såsom zink og kobber, samt binding af toksiske tungmetaller som cadmium og kviksølv for dets evne til at danne chelatforbindelser med tungmetalioner. Forgiftning organisme celler er ledsaget af tungmetaller på grund af øget akkumulering af metallothioneinpromotoren gentranskription (i tilfælde amplifikationsprodukter kulturer af dette gen er beskrevet celler, bestemmer deres modstandsdygtighed over for giftstoffer). Pattedyret genom indeholder flere metallothionein gener, der adskiller sig i deres regulatoriske egenskaber.

Varmeskudsproteiner Er en klasse af funktionelt ens proteiner, hvis ekspression er forbedret, når temperaturen stiger eller under andre tilstande, som vokser i cellen. Forøgelsen i ekspression af gener kodende for varmechokproteiner reguleres under transkriptionsstadiet. Den ekstraordinære stigning i udtrykket af gener, som koder for varmechokproteiner, er en del af den cellulære reaktion på varmechok og skyldes hovedsageligt varmechokfaktoren (HSF). Varmechokproteiner findes i cellerne fra stort set alle levende organismer, fra bakterier til mennesker. Høje niveauer af varmechokproteiner i cellen blev observeret efter eksponering over for forskellige stressende faktorer - infektioner, inflammatoriske processer, eksterne påvirkninger toksiner (ethanol, arsenik, tungmetaller), ved ultraviolet bestråling, sult, hypoxi, nitrogen-mangel (i planter) eller mangel på vand. Varmechokproteiner kaldes stressproteiner, da en stigning i ekspressionen af ​​de tilsvarende gener ofte observeres ved besvarelse af stress.

Den nøjagtige mekanisme, ved hvilken termisk chok aktiverer ekspressionen af ​​varmechokproteingener, er ikke klart. Nogle studier tyder dog på, at aktiveringen af ​​varmechokproteiner forekommer i unormalt foldede eller beskadigede proteiner.

chaperones.Varmechokproteiner virker som intracellulære chaperoner mod andre proteiner. Varmechokproteiner spiller en vigtig rolle i protein-proteininteraktioner, for eksempel foldning og samling af komplekse proteiner, forhindring af uønsket aggregering af proteiner. Varmechokproteiner stabiliserer delvist foldede proteiner og letter deres transport gennem membraner i cellen. Nogle varmechokproteiner udtrykkes i små eller moderate mængder i alle celletyper af alle levende organismer, da de spiller en nøglerolle i eksistensen af ​​proteiner.

Intracellulære funktioner.Varmechokproteiner er til stede i celler og under ikke-stressende betingelser, som om man ser proteinerne i cellen. Proteasomer af varmchok bortskaffer gamle proteiner i sammensætningen af ​​proteasomer og hjælper til korrekt foldning af nyligt syntetiserede proteiner.

Kardiovaskulær system. Tilsyneladende spiller varmechokproteiner en vigtig rolle i det kardiovaskulære system. For varmechokprotein hsp90, hsp84, hsp70, hsp27, hsp20, og a-B-crystallin viser den rolle, det kardiovaskulære system. Hsp90 binder endothelial syntetase af nitrogenoxid og guanylatcyklase, som igen deltager i vaskulær afslapning. I signaloverføringssystemet med nitrogenoxid phosphoryleres proteinkinase G med et lille varmechokprotein, hsp20, som tager del i at slappe af de glatte muskler. Hsp20 synes at spille en vigtig rolle i udviklingen glatte muskulatur og forebygger trombocytaggregation, forhindrer apoptose efter iskæmisk slagtilfælde og har også betydning i et velfungerende muskler og skeletmuskulatur respons på insulin. Hsp27 er det vigtigste fosfoprotein i muskelkontraktion.

Immunitet. Ekstracellulære og plasmamembranbundne, varmechokproteiner, og især Hsp70, deltager i bindingen og præsentationen af ​​antigener.

133. Oxygenoxicitet: dannelse af reaktive oxygenarter (superoxidanion, hydrogenperoxid, hydroxylradikal).

Oxygen kræves for CPE's funktion og mange

Du Må Gerne Pro Hormoner